Для выживания в условиях дефицита нутриентов, вызванного быстрой пролиферацией и сосудистой дисфункцией, опухолевые клетки подвергаются масштабному репрограммированию обменных реакций, включая цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), который представляет собой критический узел такой перестройки.
Яблочная кислота (малат) связывает фумарат и оксалоацетат — оба этих метаболита, как известно, играют значительную роль в опухолеобразовании. Однако, регулирует ли сам малат прогрессирование опухоли и каков конкретный механизм, остается неясным. В исследовании Zhao et al., 2025 показано, что пероральное введение малата значимо ингибирует рост ксенотрансплантатов колоректального рака как у мышей nude, так и в иммунокомпетентных моделях, что указывает на независимость его противоопухолевого эффекта от иммунной системы.
Авторы описывают механистическое влияние малата следующим образом: он действует как аллостерический регулятор пируваткиназы М2 (PKM2): связываясь с ней, он запускает каскад событий, приводящий к убиквитин-опосредованной деградации белка клеточного цикла CDC25A в протеасоме. Снижение уровня CDC25A усиливает ингибиторное фосфорилирование CDK1 по Tyr15, что ведет к остановке клеточного цикла и подавлению пролиферации.
Клинические анализы дополнительно подтверждают эти данные, демонстрируя снижение уровня малата в тканях CRC человека. Более того, экспрессия метаболизирующих малат ферментов, MDH1 и FH, значимо коррелирует с активностью сигнальной оси CDC25A/p-CDK1. В совокупности эти данные позволяют отнести малат к неметаболическим регуляторам клеточного цикла.